美国时间2022年11月29日-12月2日在旧金山举办的第15届阿尔茨海默病临床试验会议（ctad）开幕首日，万众瞩目的淀粉样蛋白（aβ）靶向治疗药物lecanemab（仑卡奈单抗，ban2401）研究团队报告了全球clarity ad研究ⅲ期临床结果。
会议由来自东京大学的takeshi iwatsubo教授主持，卫材临床研究副总裁michael irizarry开场介绍了研究背景和设计。clarity ad是一项为期18个月的全球、安慰剂、双盲、平行、对照、开放期延续的iii期临床试验，旨在评估仑卡奈单抗治疗早期阿尔茨海默病（ad）患者的有效性和安全性。该研究共纳入1795例经aß-pet或脑脊液确认脑内存在ad病理改变，mmse评分22-30分的早期ad（包括ad源性的轻度认知功能障碍和轻度ad）患者，以1：1的比例随机接受仑卡奈单抗（10 mg/kg静脉注射，每两周一次）或安慰剂治疗（图1）。
图1 clarity ad试验设计
耶鲁医学院christopher van dyck教授介绍了clarity ad的topline疗效结果（图2-图5），治疗18个月后，主要研究终点临床痴呆评定量表总评分（cdr-sb）较基线变化为-0.45，达到显著统计学差异（p<0.001），仑卡奈单抗治疗组与安慰剂组相比认知衰退幅度减缓27%（图2）。cdr-sb评分从患者记忆、定向、判断和解决问题的能力、社区活动、家庭和嗜好以及个人照顾六方面进行综合性评估。关键次要终点中，阿尔茨海默病评定量表-认知（adas-cog）14较基线变化为-1.44，达到显著统计学差异（p<0.001），治疗组衰退幅度与安慰剂组相比减缓了26%。阿尔茨海默病综合评分（adcoms）较基线变化为-0.005，达到显著统计学差异（p<0.001），治疗组衰退幅度与安慰剂组相比减缓了24%。轻度认知障碍日常生活活动量表（adcs-mci-adl）治疗组衰退幅度与安慰剂组相比减缓了37%。另外，分期亚组（mci-ad或轻度ad)、是否携带apoe4基因、是否同时使用其他获批治疗ad的药物或地区差异(北美、亚洲、欧洲) 的患者均显示cdr-sb、adas-cog14和adcs-mci-adl的结果一致。这些临床指标的结果提示，仑卡奈单抗能显著延缓早期ad患者认知、日常和社会能力的减退，延缓疾病进展，降低照料负担。
图2 仑卡奈单抗治疗组与安慰剂组患者cdr-sb评分
同时根据cdr总分评估，仑卡奈单抗治疗转入下一阶段疾病的风险降低31%（hr: 0.69)。（图3）基于cdr-sb斜率分析显示，如仑卡奈单抗持续治疗至25.5月，临床衰退将与安慰剂治疗18月时相当，证实其可延缓疾病进展达7.5个月。
图3 仑卡奈单抗治疗对疾病进展的cdr总分评分风险影响
作为一种人源性抗aβ原纤维的单克隆igg1抗体，仑卡奈单抗可通过小胶质细胞靶向清除毒性aβ聚集体如可溶性原纤维和寡聚体，延缓ad患者的神经退变和认知能力的下降。会议上公布了仑卡奈单抗治疗后降低脑脊液内aβ水平的结果。3月时，aβ降低了59.1 centiloid。仑卡奈单抗治疗18个月后，平均淀粉样蛋白pet为22.99 centiloids，低于淀粉样蛋白的阳性阈值（30 centiloids）（图4）。
图4 仑卡奈单抗治疗组与安慰剂组脑脊液内aβ水平的变化
图5 clarity ad疗效总结
来自美国巴罗神经学研究所的marwan sabbagh教授详细介绍了安全性方面数据，仑卡奈单抗治疗中最常见的不良事件是输液反应，仑卡奈单抗治疗组26.4%的患者出现轻度至中度的输液反应。临床上备受关注的淀粉样蛋白相关影像学异常-渗出/水肿（aria-e）aria-e在仑卡奈单抗治疗组发生率为12.6%，安慰剂组为1.7%。aria-出血（h）在仑卡奈单抗治疗组发生率为17.3%，安慰剂组为9.0%。在研究期间，仑卡奈单抗组和安慰剂组中患者死亡率分别为0.7%和0.8%。无药物治疗相关死亡。（图6）
图6 clarity ad安全性数据
华盛顿大学randall j. bateman教授发布了对于其他生物学指标，仑卡奈单抗也有很好的效果。如脑脊液磷酸化tau蛋白（p-tau）、神经纤维缠结（nfts）、神经纤维丝轻链（nfl）均有显著的降低。
总之，从认知、日常生活能力、疾病进展、与健康相关的生活质量、照护者的负担和生物标记物等多项指标表明，经仑卡奈单抗治疗可能为患者、护理人员和社会均带来益处。未来将更加明确aß靶向治疗早期ad的方向和策略，同时促进向早期诊疗模式转变，以延缓疾病早期阶段的进展。
takeshi lwatsubo教授表示，该项研究今日在顶级杂志new england journal of medicine已发布（图7）。目前美国fda已接受了该药物生物制品许可申请（bla），并授予优先审评资格，预计在2023年1月6日前做出决定。
图7 clarity ad 新英格兰医学杂志发表
卫材中国总裁冯艳辉女士表示：
我们十分激动地见证了ad领域的里程碑，clarity ad临床研究成果将有机会彻底改变ad的治疗现状。仑卡奈单抗可以有效延缓疾病进展，改善ad患者及家属的生活质量，减轻社会的公共负担，我们十分期待仑卡奈单抗在美国fda的批复。卫材中国也会在第一时间将仑卡奈单抗引入中国，造福中国患者。作为ad领域的先行者，卫材将持续在全球打造ad生态圈，从预防、诊断、治疗、护理等方面助力ad医生、患者及家属，提供更多的医疗凯发官方首页的解决方案。
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