引言
2011年，第一款针对alk阳性非小细胞肺癌的靶向治疗药物问世，让许多晚期alk基因融合阳性患者喜极而泣，看到了生命新曙光。
但是，患者们仍存在着未被满足的需求，比如：
许多患者正值壮年，想活得更长、更好，期待实现超过五年、甚至是十年的长生存；
虽然alk抑制剂效果不错，但大部分患者都难逃“靶向药耐药”风险；
部分药物对中枢神经系统的穿透能力较弱，依旧无法改善alk阳性脑转移患者的生存现状……
为了更好地满足alk基因融合阳性患者的需求，科学家们仍潜心于alk抑制剂的研发。如今，随着我国药物研发的不断发展，又有一款二代alk靶向药——依奉阿克）（研发代号tq-b3139）马上就要和大家见面啦！
一、精细研发，为疗效与安全筑起坚实防线
在《肺癌alk新药突破耐药瓶颈，研发成果令人振奋》中，大家已经了解到alk融合基因是如何引起癌症发生的：alk融合蛋白与三磷酸腺苷（atp）结合，给癌细胞开通了“绿色通道”，激活了信号通路的传导。
而alk抑制剂的出现，如同“超级英雄”，阻止了alk融合蛋白与atp的结合，关闭了“绿色通道”，让癌细胞无法“肆意妄为”[1,2]。二代alk抑制剂——依奉阿克的作用机制也是如此！依奉阿克作为小分子alk/c-met抑制剂，选择性地抑制alk、c-met阳性细胞的生长，成功抑制了癌细胞增殖！
得益于依奉阿克的作用机制和药代动力学特征，使得药物的疗效和安全性通过了多轮临床研究的考验，alk基因融合阳性患者的长期用药也有了保障。
2015年5月，依奉阿克圆满地完成了临床前的安全评估。2017年，依奉阿克的i期临床研究正式启动。首次人体研究结果显示，依奉阿克在alk阳性等晚期非小细胞肺癌患者中表现出良好的抗肿瘤活性，且安全性和耐受性良好，为后续临床研究的结果，打下了扎实的“地基”[3]。随即，在2019年，依奉阿克的ii、iii期临床研究也同步进行。
终于，经过10多年的精细研发，在2023年8月，依奉阿克的重磅iii期研究结果登上了国际著名杂志《signal transduction and targeted therapy》（影响因子高达39.3）[4]！
图片来源：参考文献[4]
二、晚期患者长生存之路又新增一个“利器”
1、依奉阿克助力alk阳性患者追求高质量的生存品质
患友求助帖
图片来源：某患者平台
解答
对于晚期肺癌患者，尤其是正值壮年的年轻患者，他们是社会和家庭的中流砥柱，渴望获得高质量的生存期。
经研究者评估的中位无进展生存期结果显示，相较于一代alk抑制剂，二代alk抑制剂依奉阿克用于一线治疗，将alk阳性晚期肺癌患者的中位无进展生存期（mpfs）显著延长了16.75个月（28.71个月 vs. 11.96个月，hr=0.42，p＜0.0001）；
此外，经独立评审委员会（irc）评估的中位无进展生存期结果显示，相较于一代alk抑制剂，二代alk抑制剂依奉阿克用于一线治疗，将alk阳性晚期肺癌患者的中位无进展生存期（mpfs）延长了13.27个月（24.87个月 vs. 11.60个月，hr=0.47，p＜0.0001），具有显著性差异，有效遏制了肿瘤的生长和扩散。
这也意味着alk阳性患者通过依奉阿克一线治疗后，能实现近2.5年的无疾病进展生存，助力他们更好地回归社会并正常工作和生活。
更值得一提的是，经irc评估的客观缓解率（orr）结果显示，依奉阿克一线治疗后患者客观缓解率达到了81.68%，而对照组为70.68%（p=0.056）。
2、依奉阿克有效延缓脑转移患者的疾病进展
患友求助帖
图片来源：某患者平台
解答
脑转移是肺癌最常见的远处转移部位，alk阳性患者也很容易出现脑转移[5,6]。由于血脑屏障的存在，如同一层“保护网”，使得脑子里的癌细胞受到药物的伤害减少，也使得脑转移的治疗变得十分困难[7]。
幸运的是，依奉阿克具有较强的血脑屏障透过性，能够直捣癌细胞的“老巢”[4]。
针对基线存在脑转移的患者，依奉阿克也为这些患者带来了获益[4]。亚组研究结果显示，相较于一代alk抑制剂，二代alk抑制剂依奉阿克用于一线治疗，将脑转移病灶患者的颅内缓解率显著提高了55.14%*（78.95% vs. 23.81%），将颅内缓解持续时间延长了18.43个月（25.82个月 vs. 7.39个月），均具有显著性差异。
*为独立评审委员会（irc）评估的颅内缓解率
总而言之，依奉阿克能够延缓脑转移患者疾病进展或降低新发脑转移的风险。
3、依奉阿克为alk tp53共突变人群带来更大获益
患友求助帖
图片来源：某患者平台
解答
我们常常发现，尽管同一种基因突变的患者都接受了相同的药物治疗，但疗效却大相径庭。这是因为，某些不良因素仍在暗中作祟，影响治疗效果。在alk阳性患者中，其中一个“隐形杀手”便是tp53基因，且约40%的alk患者存在alk tp53共突变[8]。
研究发现，伴随tp53阳性的alk患者，生存质量和预后大大下降[9]。而依奉阿克关键iii期研究结果显示，依奉阿克对比一代alk抑制剂，一线治疗的获益不受tp53突变的影响。更值得一提的是，相较于tp53野生型，依奉阿克对比一代alk抑制剂一线治疗tp53共突变人群的获益更大[4]！
三、二代抑制剂助力患者突破耐药困局，留出更多“治疗后路”
对于使用靶向药的患者而言，大多数患者都难逃耐药魔爪。alk阳性患者也是如此。
而患者们在用药过程中都会提出许多问题，如：
“靶向药的用药顺序都是，先使用一代药耐药后再用二代，二代耐药后再用三代吗？”、“二代药耐药后，只能换三代药吗？”……
图片来源：某患者平台
实际上，并非如此！
临床上一线治疗的选择，对于晚期肺癌患者而言，十分关键，需要了解每一个药物的特性和优缺点，结合自身的情况，才能做出最有利于自己的选择！
《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023版）》、《中国肿瘤整合诊治指南（caca）-肺癌（2022年版）》等多项指南也推荐，二代alk抑制剂用于晚期alk阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗[10,11]。
新二代alk抑制剂——依奉阿克的基因检测结果显示，经依奉阿克治疗后进展，患者g1202r突变的发生率低，且多数患者耐药突变为l1196m和g1269a等。对于使用依奉阿克耐药后的患者，也无需急着换三代药，仍可能从其他二代alk抑制剂中获益[4]。
四、总结
依奉阿克，作为新二代alk抑制剂，以其卓越的疗效，有效遏制肿瘤的猖獗生长与扩散。随着依奉阿克上市的脚步渐近，为晚期alk阳性非小细胞肺癌患者提供了更新的治疗策略，我们也期待更多的临床研究结果和实践，让更多肺癌患者获益。
免责声明：市场有风险，选择需谨慎！此文仅供参考，不作买卖依据。
关键词：
